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Le Centre de Recherche en Nutrition Humaine (CRNH)

Directrice : Martine CHAMP

Le Centre de Recherche en Nutrition Humaine de Nantes (CRNH de Nantes) a été créé en 1995 sous l'égide du Ministère de la Recherche, à l’initiative de l’INRA, de l’INSERM, du CHU et de l’Université de Nantes. Il rassemble dans un Groupement d'Intérêt Public (GIP), 6 unités de recherche appartenant à 4 organismes différents (outre les partenaires fondateurs, l’Ecole Nationale Vétérinaire de Nantes a rejoint le CRNH en tant que membre associé) ainsi que l’Association de gestion du Centre de Recherche sur Volontaires sains (ACRV).

Le CRNH de Nantes coordonne les activités scientifiques relevant de la Nutrition Humaine à Nantes et Angers. Son objectif général est la mise au point d'une prévention nutritionnelle visant à réduire l'incidence des pathologies de l’appareil digestif (principalement, l’intestin) mais aussi des maladies métaboliques chroniques telles que les maladies cardiovasculaires, l’obésité ou le diabète de type 2.

Les activités du CRNH de Nantes s’inscrivent dans les quatre axes suivants:

> Nutrition infantile

Cet axe comprend jusqu'à présent deux sous-thèmes qui concernent la nutrition périnatale (avant et après la naissance). Le premier concerne les facteurs nutritionnels et le développement/maturation du système nerveux. Ce thème s’inscrit également dans l’axe « nutrition et système nerveux » et est décrit dans le chapitre dédié à cet axe (cf Thème « Nutrition et système nerveux »). Le second est la nutrition néonatale et maturation de la barrière intestinale.

La première année de vie est la seule période de la vie durant laquelle le poids corporel double ou triple en un an. La nutrition joue à l’évidence un rôle crucial pour la couverture des besoins liés à un tel rythme de croissance, et l’intégrité de la barrière intestinale, ‘douanier’ de l’organisme qui assure l’importation des nutriments et la protection contre les dangers extérieurs, est indispensable pour assurer l’efficacité de la nutrition. L’exposition à certains nutriments (ou le manque de certains nutriments) dans une période-clé du développement pré- ou post-natal, entraîne en effet des modifications métaboliques, probablement via des altérations épigénétiques, qui ont un effet non seulement immédiat, mais aussi un effet rémanent à long terme, lors de phases ultérieures de la vie. Il est ainsi démontré que les nouveau-nés dénutris in utero ont un risque accru de syndrome métabolique. L’intestin a été peu étudié. Or, il est très vraisemblable que cette programmation touche tous les tissus, y compris l’intestin, à l’interface du milieu environnant, donc exposé naturellement à une multitude d’agents nutritifs. Notre projet actuel vise à déterminer si l’exposition à des nutriments-clés en période périnatale influe sur la barrière intestinale, et, si c’est le cas, si ces effets persistent à distance en modulant la réponse intestinale à des agressions, voire la réponse métabolique de l’organisme entier.

Trois aspects sont étudiés :
  • La mise au point et la caractérisation de la barrière intestinale de plusieurs modèles animaux : un modèle de rat né avec un retard de croissance intra-utérin (RCIU), le modèle ‘pup in the cup’, ratons nouveau-né nourris par voie entérale et enfin, un modèle de souris allergiques à des protéines animales ou végétales (en collaboration avec BIA, INRA). Les ratons élevés sous leur propre mère servent de témoins.

  • La recherche de l’effet de supplémentation de courte durée en période néonatale en nutriments spécifiques, sur la maturation intestinale et le risque allergique : 1) oligosaccharides prébiotiques déjà incorporés dans certaines préparations pour nourrissons ; 2) protéines, qui sont apportées en bien plus grandes quantités par les laits pour nourrissons que dans le lait humain.

  • Enfin, la recherche d’une « empreinte » nutritionnelle de l’alimentation néonatale sur la barrière intestinale à l’âge adulte.

> Nutrition et athérome

Les facteurs de risques vasculaires contribuent de façon majeure à la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. Le but de nos programmes de recherches est d’identifier les bases moléculaires des facteurs de risques vasculaires et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. La thématique de l’équipe se focalise sur deux facteurs de risques vasculaires majeurs : l’hypertension et les dyslipidémies. Ce travail comporte 4 axes principaux :
  • Caractérisation des déterminants moléculaires de l’hypercholestérolémie familiale liée à la mutation de la proprotéine convertase subtilisin/kexin like 9 -PCSK9-

  • Développement de modèles d’étude cinétique du métabolisme des HDL in vivo et de leur rôle dans le transport inverse du cholestérol.

  • Organisation de cohortes et recherches de nouveaux gènes impliqués dans le risque cardiovasculaire

  • Analyse de la voie de signalisation de la petite protéine G RhoA dans les cellules musculaires lisses vasculaires et son implication dans l'hypertension et la resténose

Des travaux entre ces axes, impliquant les compétences respectives de chaque groupe, sont en cours pour rechercher d’éventuelles interactions entre les facteurs de risque de la dyslipidémie et de l’hypertension (INSERM U915).

> Nutrition et système nerveux

Cet axe est subdivisé en deux sous-thèmes :
Facteurs nutritionnels et développement/maturation du système nerveux

Il est admis aujourd’hui que les stimuli environnementaux in utero ou pendant les premières étapes de la vie postnatale telle que la dénutrition précoce (fœtale et/ou ou néonatale) déterminent la susceptibilité à développer des maladies métaboliques à l’âge adulte. A cet égard, en dépit de la participation du cerveau dans la régulation du métabolisme énergétique et des altérations de la plasticité cérébrale provoquées par la dénutrition précoce, peu d’études ont cherché à mettre en évidence l’occurrence de la perturbation du comportement alimentaire et les conséquences sur l’apparition d’un syndrome métabolique. En outre, peu d’études ont été réalisées sur les effets de déséquilibres nutritionnels sur le système nerveux digestif ou entérique (SNE) et son contrôle des fonctions digestives. L’enjeu à l’heure actuelle est d’identifier les mécanismes physiologiques et moléculaires qui sous-tendent ces liens physiopathologiques.

Nos recherches visent à :
  • Déterminer l’impact des stimuli nutritionnels au cours du développement fœtal et néonatal sur la plasticité des circuits centraux de la régulation de la prise alimentaire : approche comportementale et neuroanatomique;

  • Déterminer l’impact des stimuli nutritionnels au cours du développement fœtal et néonatal sur le développement du système nerveux entérique et les conséquence sur les fonctions barrière et motrice de l’intestin) ;

  • Caractériser les effets de facteurs nutritionnels sur la différenciation et maturation des cellules souches du SNC;

  • Définir l’implication des systèmes monoaminergiques dans le développement de l’obésité associée à la programmation métabolique;

  • Déterminer si la programmation métabolique est associée à des modifications épigénétiques des éléments fonctionnels des circuits neuronaux régulant la prise alimentaire;

  • Rechercher l’existence d’un déterminisme génétique de l’adaptation nutritionnelle du nouveau-né à l’alimentation pré et postnatale par une approche de nutrigénétique clinique et d’étude des comportements alimentaires du jeune enfant.

Facteurs nutritionnels et neuropathies digestives
Il est de plus en plus couramment admis que les pathologies digestives (motrices ou inflammatoires) ainsi que les atteintes des fonctions digestives lors de pathologies du SNC sont la conséquence de neuropathies du système nerveux entérique (SNE). D’autre part, des facteurs nutritionnels ont récemment prouvé leur efficacité à prévenir les phénomènes de neurodégénérescence et de plasticité neuronale. Dans ce but cet axe de recherche vise à identifier et caractériser les effets préventifs ou thérapeutiques de facteurs nutritionnels dans le traitement des troubles digestifs observés lors des pathologies digestives ou associés au pathologies du SNC (Maladie de Parkinson)..

> Nutrition et cancer

Cet axe se décline en 5 sous-thèmes dont 3 sont liés au cancer colo-rectal et 2 au gliome (cancer du cerveau) :

  • Adaptation nutritionnelle de la muqueuse colique. Mécanismes moléculaires impliqués dans l'adaptation de la cellule épithéliale colique (CEC) à un régime alimentaire : identification de marqueurs d'exposition au butyrate et aux fibres butyrogènes, de marqueurs de risques nutritionnels impliqués dans le développement des pathologies coliques sur modèles in vivo et in vitro.

  • Étude des modifications métaboliques, épigénétiques et géniques de la muqueuse colique liées à l’alimentation. Relation entre contexte métabolique, modifications épigénétiques et programmation génique de la muqueuse colique, liées à la compétition entre sources énergétiques (butyrate/glucose). Effet sur la barrière intestinale : régulation des gènes de transporteurs du butyrate et du glucose et des gènes des mucines. Rôle de l’inflammation intestinale.

  • Contrôle épigénétique de l'expression des gènes. Modulation nutritionnelle de la méthylation de l'ADN et de l'acétylation des histones. Rôle des folates dans la régulation des méthylation au cours de la gliomagenèse.

  • Modulation nutritionnelle du stress oxydatif au cours de la gliomagenèse. Notre objectif est d'étudier l'impact d'une modulation du stress oxydatif par certains facteurs l’alimentaires (anti-oxydants) dans la réponse apoptotique des cellules gliales au cours de la gliomagenèse.

  • Rôle du tissu adipeux viscéral dans la régulation de l’homéostasie de la muqueuse intestinale. L’obésité et la surcharge pondérale prédisposant à différents types de cancers dont le cancer colorectal, ce sujet a pour but d’évaluer le rôle du tissu adipeux viscéral dans la régulation de l’homéostasie de la muqueuse intestinale.

Le CRNH dispose d’une plateforme dédiée à l’analyse des isotopes stables par différentes techniques de spectométrie de masse (GC-MS, IR-MS) et est à l’origine de la création d’un Centre de Recherche sur Volontaires qui fait partie du Centre d’Investigation Clinique de Nantes. Le CRNH de Nantes contribue largement à la gestion et l’enseignement du Master 2 Recherche « Sciences de l’Aliment et la Nutrition Humaine ».